Ztráta SMPD4 způsobuje vývojové vady spojené s mikrocefalií a vrozenou arhtrogrypozou
Sfingomyelinázy tvoří ceramidy z myelinu jako sekundární messengery intracelulárních signalizačních cest, které jsou zapojeny do buněčné proliferace, diferenciace a apoptózy. Děti z 12 nepříbuzných rodin trpěly mikrocefalií s hypomyeliizaci, cerebrální hypoplazií, kongenitální arthrogrypozou a časnou fetální/postnatální smrtí. Genomická analýza odhalila bialelickou loss-of-funkční varianty v SMPD4, které kóduje neutrální sfingomyelinázu 3 (nSMase-3/SMPD4). Zvýšená exprese lidského Myc-tagged SMPD4 je lokalizována do vnějšího nukleárního obalu a ER, dále se odhalila také interakce s proteiny patřících do komplexu nukleárních pórů. Fibroblasty z postižených dětí vykazují abnormity cisteren ER, to dává tušit, že je zvýšená autofagie a jsou více citlivé na apoptózu ve stresovém prostředí, zatímco terapie siSMPD4 způsobuje oddálení progrese buněčného cyklu. Data dokládají, že SMPD4 je spojený s homeostázou membránových sfingofosfolipidů a ovlivňuje osud buněk regulací komunikace mezi ER a vnějším jaderným obalem. Ztráta SMPD4 pak vede k mikrocefalii.
https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(19)30309-X
