http://www.pnas.org/content/115/8/1913
Inhibice polo-like kinázy 4 indukuje polyploidii a apoptózu u plicních nádorových buněk
Polo-like kináza 4 (PLK4) je serin/treoninová kináza, která reguluje duplikaci centrioly. CFI-400945 je vysoce selektivní PLK4 inhibitor, který dereguluje duplikaci centrioly, způsobuje mitotické defekty a smrt aneuploidních nádorových buněk. Autoři sledovali, zda CFI-400945 způsobuje polyploidii, inhibici růstu a apoptózu u myších a lidských buněk nádoru plic i přes expresi mutovaného KRAS nebo p53. Analýza DNA našla buňky s >4N DNA, polyploidní, jejichž počet významně narostl po CFI-400945 léčbě. CFI-400945 také způsobuje zvýšení počtu centrozomů a defekty v mitóze. Při pokusech in vivo na myších s xenograftem rakoviny plic se zjistilo, že růst nádoru je výrazně zpomalen i v dobře tolerovaných dávkách preparátu. Barvení fosfohistonu 3 v resekované tkání po léčbě CFI-400945 potvrdilo přítomnost aberatních mitóz, PLK4 exprese byla vyšší v nádorových buňkách než ve zdravých plicních buňkách a její přítomnost negativně ovlivnila přežití buněk. Krom PLK4 dochází také k inhibici cyklin dependentní kinázy 2.
PLK4 inhibice je slibnou cestou k léčbě plicních nádorů jako monoterapie či v kombinaci s jinými preparáty.
http://www.pnas.org/content/115/8/1801
Buněčná senescence vývojová, onkogeny, DNA poškozením indukovaná u NMR (naked mole rats)
NMR jsou dlouho žijící hlodavci, kteří se dožívají okolo 30, přitom jsou rezistentní proti vzniku s věkem spojených nemocí a zůstávají velmi dlouho aktivní. Buněčná senescence je důležitý protinádorový mechanismus, který omezuje proliferaci poškozených nebo nemaligních buněk. Hraje roli také během vývoje, kdy se zapojuje do remodelace tkáně. Jaké je však postavení senescentních buněk v patologiích spojených se stárnutím se zatím nevědělo. Autoři testovali, zda buňky NMR procházejí buněčnou senescencí. Bylo prokázáno, že buňky NMR procházejí vývojově programovanou senescencí v různých typech tkání, např. nehtovém lůžku, dermis, vlasovém folikulu a nasofaryngu. Senescencí procházejí i v případě, že dojde k transfekci onkogenu Ras. Navíc byla buněčná senescence detekována také u embryonálních a kožních fibroblastů vystavených gama záření. NMR buňky vyžadují vyšší dávku záření k tomu, aby se dostaly do senescence, a NMR fibroblasty jsou rezistentní k zářením indukované apoptóze. Buňky sledovaných krys zvyšují expresi genů asociovaných se senescencí a omezují DNA metabolismus, transkripci a translaci. I přes svou dlouhověkost si buňky těchto myší zachovávají stejný vzorec senescence jako krátce žijící hlodavci.
