Missence varianty v komponentech histon acetyltransferázovém komplexu genu TRRAP způsobuje autismus a intelektuální narušení
Acetylace lysinových rezidují histonů a dalších DNA vážících proteinů hraje klíčovou roli v regulaci exprese genů eukaryotických buněk. Tento proces je kontrolován histonovými acetyltransferázami (HATs/KATs), které se nachází v multiproteinových komplexech, které jsou rekrutovány k chromatinu pomocí domény TRRAP (transformation/transcription domain-associated protein). TRRAP je evolučně konzervovaný a je mezi hlavními 5 geny intolerantními k missence variacím. Autoři popisují 17 různých de novo variant v TRRAP u 24 osob. Byla zachycena silná genotypově-fenotypová korelace s 2 klinickými spektry. První je komplex, multisystémový syndrom spojený s různými malformacemi mozku, srdce, ledvin, poruchou genitourinárního systému a širokým spektrem narušení intelektuálních funkcí. Část osob měla narušeny mentální funkce, snížené IQ, a výrazně narušené životní funkce. Osoby s tímto fenotypem byly nosiči missence variant umístěných okolo c.3127G>A p.(Ala1043Thr) varianty. Tento stav byl zachycen u 5 osob. Druhé klinické spektrum se manifestuje nemocemi z autistického spektra, narušením mentálních funkcí a epilepsií. Obličejový dysmorfismus byl u obou skupin. RNA sekvenční analýzy kožních fibroblastů získaných od postižených osob vykazují výrazné změny v expresi některých genů zapojených do neuronálních funkcí a transportu iontů.
Autoři tak popsali klinické spektrum spojené s TRRAP patogenními missence variantami.
https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(19)30010-2
