Bialelické ADARB1 varianty jsou spojené s mikrocefalií, narušením intelektu a záchvaty
RNA editující enzym ADAR2 je důležitý pro tvorbu transkriptů v mozku. Narušení ADAR2 editace vede k časnému nástupu epilepsie a předčasné smrti v myším modelu. Autoři popsali bialelické varianty v ADARB1, gen kódující ADAR2, u 4 nepříbuzných osob s mikrocefalií, nízkým intelektem a epilepsií. U jedné osoby byla identifikována homozygotní varianta v 1 z dsRB doménách (double-stranded RNA-binding domains). U dalších osob byly varianty situované v okolí deaminázové domény. Analyzoval se také efekt těchto variant na ADAR2 enzymatickou aktivitu a to in vitro a ex vivo na HEK293T buňkách a fibroblastech pacientů. Bylo prokázáno, že vznikající varianty ADAR2 jsou spojené s redukcí editační aktivity enzymu. Dále se zjistilo, že 1 varianta vede ke změnám ve splicingu ADARB1 transpriptových izoform. Tato data ukazují na důležitost RNA editace ve vývoji mozku a ADARB1 je genetickým podkladem pro narušení intelektu, mikrocefalii a epilepsii.
https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(20)30057-4
De novo EID2AK1 a EIF2AK2 varianty jsou spojené s vývojovým opoždění, leukoencefalopaití a neurologickou dekompenzací
EIF2AK1 a EIF2AK2 kódují členy EIF2AK rodiny (eukaryotic translation initiation factor 2 alpha kinase). Produkty genů inhibují syntézu proteinů za stresových podmínek organismu. EIF2AK2 je také zapojen do odpovědi vrozené imunity a regulace přenosu signálu, apoptózy, buněčné proliferace a diferenciace. V této studii autoři identifikovali 9 nepříbuzných hyterozygotních osob s de novo missense variantami v EIF2AK1 (1/9) nebo EIF2AK2 (8/9). U všech osob byly patrné alterace v bílé hmotě mozku, oddálení vývoje, narušení vývoje jazyka, u 8 byly narušeny kognitivní funkce, u 6 se objevila ataxie, dysartrie, hypotonie nebo hypertonie, u 3 mimovolní pohyby. Osoby s EIF2AK2 variantami vykazovaly také neurologickou regresi v případě febrilních stavů. Autoři dále použili fibroblasty a zjistili, že genové varianty redukují aktivitu kinázy. EIF2A kinázy fosforylují EIF2S1 (eukaryotic translation initiation factor 2 subunit 1), což následně inhibuje aktivitu EIF2B. Studie dokládá, že EIF2AK missense varianty způsobují neurovývojový syndrom.
https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(20)30076-8
