Vzácné de novo gain-of-function missense varianty DOTL1 jsou spojené s opožděním vývoje a vrozenými abnormalitami
Nesprávná regulace metylace lysinu histonu je spojená s různými typy nádorů a vývojovými poruchami. DOT1L je evolučně konzervovaný gen kódující lysinovou metyltransferázu (KMT), která metyluje lysin-79 histonu 3 (H3K79). Autorům se podařilo identifikovat devět nepříbuzných jedinců se sedmi různými de novo vzniklými heterozygotními missense variantami v DOT1L. Všichni jedinci měli celkové opoždění vývoje, intelektuální narušení a také jednu nebo více vrozených abnormalit. Na modelu octomilky a lidských buňkách autoři sledovali funkci DOTL1. U octomilek je obdoba DOT1L exprimována ve většině buněk, včetně neuronů v centrální nervové soustavě. Varianty gain-of-function vedly k nárůstu metylace H3K79 nejen u octomilek, ale také v lidských buňkách. Výsledky ukazují, že DOT1L je nezbytný pro správný vývoj a de novo heterozygotní varianty jsou spojené s Mendelovskými nemocemi.
https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(23)00322-1
Identifikace robustní DNA metylační signatury u Fanconiho anémie
Fanconiho anémie (FA) je heterogenní onemocnění s genetickým základem a selháním funkce kostní dřeně, které predisponuje ke vzniku nádorů. Příčinou jsou inaktivující převážně bialelické mutace zahrnující > 20 genů kódujících proteiny, které hrají roli v opravě DNA FA/BRCA. Molekulární diagnostika FA je náročná, neboť se do nemoci zapojuje široké spektrum genových mutací a strukturních změn. Detekce chromozomálního narušení po expozici činidlům vyvolávajícím vznik DNA crosslinků je nezbytné pro určení diagnózy. Autoři pomocí celogemonové detekce DNA metylace (DNAm), k čemuž použili speciální EPIC array, potvrdili tuto diagnózu u 25 osob. Identifikovali 82 různě metylovaných CpG míst, což umožnilo odlišit zdravé osoby a osoby s FA a dalšími genetickými nemocemi. FA má specifickou DNAm signaturu. Tato episignatura byla validována ve druhé kohortě FA osob a kontrol. Autoři také zjistili, že vytvořená episignatura u FA zahrnuje CpG místa, která nepodléhají funkčnímu selekčnímu tlaku, což umožňuje diagnostiku FA u jedinců s reverzním fenotypem v důsledku genové konverze. Autoři tedy nalezli novou možnost diagnostiky Fanconiho anémie.
