Varianty MARK2 způsobují poruchy autistického spektra snížením aktivace signální dráhy WNT–beta katenin
MARK2 (microtubule affinity-regulating kinase 2) je důležitá pro nastavení neuronální polarity a vývoje nervové soustavy. Pomocí sekvenovacích studií se zjistilo, že varianty MARK2 jsou spoluzodpovědné za poruchy autistického spektra (ASD). Autory zajímaly klinické projevy, tj. fenotypy, které se s variantami MARK2 pojí. Ve studii bylo 31 osob s variantami MARK2 s příznaky ASD a jinými neurovývojovými vadami a odlišnými obličejovými znaky. V 81 % případů se jednalo o LoF (loss of function) varianty. Pomocí indukovaných pluripotentních kmenových buněk (iPSC) vytvořených technologií CRISPR se podařilo prokázat, že ztráta MARK2 vede k deficitu časného vývoje nervové soustavy a funkčnímu deficitu, včetně anomálií v polaritě a organizaci nervových buněk. Mark2+/− myši vykazovaly abnormální tvorbu kortikální hmoty a chování podobné ASD. Pomocí RNA sekvenování se ukázalo, že ztráta MARK2 vede ke snížení aktivity signální dráhy WNT–beta katenin. Tento deficit by mohlo mírnit podávání lithia.
https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(24)00366-5
Varianta missense genu TBX15 pro termogenezi adipocytů u abdominální obezity se podílí na adaptaci na chlad u Finů
Mechanismus vzniku abdominální obezity zatím nebyl dostatečně prozkoumán. Autoři použili RNA sekvenování na podkožní tukovou tkáň (SAT) a zjistili, že do dědičnosti abdominální obezity je zapojen transkripční faktor TBX15 a missence varianta rs10494217. Hodnocení frekvence alel rs10494217 odhalilo klesající gradient u populací směrem od severu k jihu, s konzistentními významnými hodnotami FST pozorovanými u 25 různých populací ve srovnání s Finy, populací s historií genetické izolace. Vzhledem k úloze Tbx15 v termogenezi u myší se frekvence mohla zvýšit jako adaptace na chlad u Finů. Selekční analýza poskytla významné důkazy o selekci pro rizikovou alelu T rs10494217 pro abdominální obezitu u Finů s klesajícím trendem od severu k jihu u ostatních populací a prokázala, že zeměpisná šířka významně předpovídá frekvenci alely. Přítomnost rizikové alely ovlivňuje expresi genů v podkožních adipocytech. Dva z trans genů byly spojeny s termogenezí, což potvrzuje termogenní efekt missence varianty TBX15. Exprese jednoho trans genu, lncRNA AC002066.1, byla silně spojena s velikostí adipocytů, což naznačuje jeho zapojení do patologické hypertrofie adipocytů. Je možné říct, že varianta rs10494217 pro abdominální obezitu byla u Finů selektována a jedinci s rizikovou alelou ovlivněnou expresi genů souvisejících s termogenezí a hypertrofií adipocytů v tukové tkáni.
