Monoalelické patogenní varianty LEPR nezpůsobují obezitu
Bialelické varianty patogenních variant LEPR (leptinový receptor) jsou spojené s obezitou a nositelé těchto variant profitují z léčby setmelanotidem, což je agonista MC4R. Byla vytvořena studie, která zahrnovala heterozygoty pro LEPR. Cílem této studie bylo funkčně posoudit heterozygotní varianty v LEPR a vyhodnotit jejich vliv na obezitu. Autoři sekvenovali vzorky ∼10 000 účastníků francouzské studie RaDiO. Nalezli 86 vzácných heterozygotních variant. Každá identifikovaná varianta byla pak vyšetřena in vitro pomocí luciferázových a western blot testů. Pomocí kritérií Amerického kolegia pro lékařskou genetiku a genomiku (ACMG), včetně silného kritéria souvisejícího s funkčními testy, bylo nalezeno 12 patogenních variant LEPR. Většina heterozygotů nebyla obézních a nebyla nalezena asociace mezi těmito patogenními variantami a indexem tělesné hmotnosti (BMI). Tato absence asociace mezi patogenními variantami LEPR a rizikem obezity nebo BMI byla potvrzena pomocí exomových dat od 200 000 jedinců v UK Biobank. V literatuře, z 55 nahlášených heterozygotů s vzácnou patogenní variantou LEPR, mělo obezitu jen 27 %. Výsledky ukazují, že monoalelické patogenní varianty LEPR nezvyšují riziko obezity ani hodnoty BMI.
https://www.cell.com/ajhg/abstract/S0002-9297(24)00383-5
Vrozená neplodnost: mapování lokusů spojených s vrozenou ženskou neplodností
Neplodnost žen je komplexní zdravotní problém, na kterém se podílí velké množství faktorů. U 15 až 30 % žen se příčina neodhalí. Autoři pomocí genomové analýzy hodnotili vzorky téměř 23 tisíc neplodných žen a téměř 200 tisíc kontrolních žen. Podařilo se identifikovat mutace v TBPL2 (TATA-box binding protein-like 2), které byly spojené se zhoršenou plodností až neplodností. Ženy s variantou p.Arg299Ter měly méně potomků a všechny homozygotky byly před porodem léčeny kvůli neplodnosti. Krom této varianty se podařilo najít další tři dodatečné lokusy. Dva byly spojené s časným nástupem neplodnosti, před 30. rokem věku, a nalézaly se v blízkosti CHEK2 (gen kódující CHK2 proteinkinázu) a genů pro hlavní histokompatibilní komplex. Třetí lokus byl spojený s pozdním nástupem neplodnosti a byl lokalizovaný v oblasti intronu pro dlouhé nekódující RNA. Za neplodností tedy mohou stát vzácné recesivní alely.
