De novo missence varianty HDAC3 vedou neurovývojovým poruchám
Histonová deacetyláza 3 (HDAC3) je enzym, který je znám jako epigenetický modulátor a je důležitý pro vývoj a fyziologické funkce. V této studii se autoři snažili najít onemocnění, která jsou spojená s dysfunkcí HDAC3. Použili exomové sekvenování a extenzivní fenotypovou analýzu. Podařilo se jim najít korelaci mezi variantami HDAC3 a neurovývojovými poruchami s různými klinickými projevy, jako jsou např. snížení intelektu, vývojové opoždění, epilepsie a muskuloskeletální abnormality. V kohortě šesti osob byly odhaleny de novo missence varianty HDAC3 (c.277G>A [p.Asp93Asn], c.328G>A [p.Ala110Thr], c.601C>T [p.Pro201Ser], c. 797T>C [p.Leu266Ser], c.799G>A [p.Gly267Ser] a c.1075C>T [p.Arg359Cys]). U těchto variant bylo zachyceno snížení aktivity HDAC3, a tedy i snížení deacetylace, navíc se omezila interakce HDAC3 s dalšími bílkovinami a vytváření funkčních komplexů a také se zhoršila jeho jaderná lokalizace. To vše pak vede k neurovývojovým poruchám.
https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(24)00217-9
Komplexní analýza variant EHMT1 rozšiřuje asociace genotyp-fenotyp a molekulární mechanismy u Kleefstrova syndromu
Kleefstrův syndrom (KLEFS1) je způsoben haploinsuficiencí EHMT1 a má mnoho klinických příznaků. EHMT1 kóduje euchromatickou histonmetyltransferázu-1, klíčovou součást epigenetické regulace. Autoři pracovali s daty 209 jedinců se vzácnými variantami EHMT1 a provedli komplexní molekulární testování in silico a in vitro spolu s analýzou DNA metylačního podpisu (DNAm) pro identifikované varianty. Někteří nositelné detekovaných variant mohou mít i normální inteligenci, byl také potvrzen familiární výskyt. Analýza variant EHMT1 odhalila širokou škálu molekulárních účinků a s nimi spojených fenotypů, včetně odlišných asociací genotyp-fenotyp. Různé varianty mohou mít rozdílný DNAm, a tedy i rozdílné projevy, od velmi mírných až po ty závažné.
https://www.cell.com/ajhg/abstract/S0002-9297(24)00214-3
