EEFSEC deficit: selenopatie s časným nástupem neurodegenerace
Vrozené chyby exprese selenoproteinů vznikají v důsledku různých variant genů, které kódují selenoproteiny nebo faktory, které se na syntéze selenoproteinů podílí. Některé jsou spojeny s neurodegenerativními poruchami. Tato studie ukazuje, že bialelické varianty selenocysteinového tRNA specifického pro eukaryotický elongační faktor (EEFSEC) způsobují nedostatek selenoproteinů, což vede k progresivní neurodegeneraci. Deficit EEFSEC, autozomálně recesivní porucha, se projevuje opožděním vývoje, progresivní spasticitou, ataxií a záchvaty. Magnetická rezonance mozku prokázala především patologii v oblasti mozečku, a to např. hypoplazii a atrofii. Sekvenování exomu nebo genomu identifikovalo šest různých bialelických variant EEFSEC u devíti jedinců z osmi nepříbuzných rodin. Tyto varianty vykazovaly sníženou funkci EEFSEC in vitro, což vedlo k nižším hladinám selenoproteinů ve fibroblastech. V souladu s klinickým fenotypem vykazuje model eEFSec-RNAi Drosophila progresivní poruchu motorických funkcí, která se projevuje defekty v neuronálních synapsích. Tato studie identifikuje deficit EEFSEC jako vrozenou poruchu metabolismu selenoproteinu, která je spojená s neurodegenerací.
https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(24)00443-9
Heterozygotní varianty UBR5 vedou k neurovývojovému syndromu s opožděním vývoje, autismem a mentálními poruchami
Ubiquitinové ligázy E3 jsou spojené s vývojovými poruchami včetně autismu, Angelmanovým syndromem (UBE3A) a Johnsonovým-Blizzardovým syndromem (JBS, UBR1), neboť regulují řadu buněčných funkcí, včetně degradace proteinů, interakce proteinů s proteiny a lokalizaci proteinů v buňce. V této studii autoři popisují varianty E3 ligázy UBR5 u 29 osob, které mají neurovývojové opoždění, autismus, mentální poruchy, epilepsii, poruchy motoriky a genitální anomálie. V pokusu in vivo na Caenorhabditis elegans s delecí ubr-5 došlo ke snížení pohybu a neurovývoje. V pokusu in vitro se ukázalo, že v přítomnosti některých variant UBR5 dochází ke změnám lokalizace proteinů v buňce. Výsledky tedy potvrzují, že varianty v UBR5 způsobují neurovývojový syndrom, který se může lišit od již popsaných syndromů.
https://www.cell.com/ajhg/abstract/S0002-9297(24)00418-X
