Bialelní varianty v ribozomálním proteinu RPS6KC1 způsobují komplexní neurovývojové poruchy
RPS6KC1 (ribosomal protein S6 kinase 1) hraje důležitou roli v různých patologiích. V této studii autoři ověřovali, zda může stát také za neurovývojovými poruchami. Autoři provedli celoexomové sekvenování a nalezli bialelní RPS6KC1 varianty u 13 osob z 8 nepříbuzných rodin. Fenotypově byly tyto varianty vyjádřeny jako neurovývojové oddálení, hypotonie, spastická paraplegie, ztráta bílé hmoty v mozku a dysmorfní rysy v obličeji, které byly podobné Coffin-Lowry syndromu, který je způsoben mutací RPS6KA3. Funkční studie odhalily, že snížená exprese RPS6KC1 a s tím spojená narušená fosforylace RPS6 ovlivňuje ribozomální syntézu proteinů a snižuje proteiny zapojené do signální cesty mTOR/PI3K (mammalian target of rapamycin/ phosphatidylinositol 3-kinase). Byly dysregulovány hladiny fosfoinositidů a sfingoidních bází v plazmatických vzorcích od různých jedinců. Další studie na buňkách HAP1 s vyřazením genu RPS6KC1 naznačily, že RPS6KC1 může regulovat aktivity PRDX3 (peroxiredoxin-3) a SPHK1 (sphingosine kinase 1) tím, že usnadňuje jejich ukotvení v endozomech. U Drosophila melanogaster vedlo potlačení exprese CG7156, ortologu RPS6KC1, k poruchám motoriky, defektům neuromuskulárních spojů, zkrácení délky života a snížení aktivity mTOR. Zvýšení exprese mTOR v tomto modelu zlepšilo motorické funkce a prodloužilo délku života. Tyto poznatky ukazují na zapojení RPS6KC1 do neurovývoje prostřednictvím regulace syntézy ribozomálních proteinů, lipidové signalizace a mTOR dráhy.
https://www.cell.com/ajhg/abstract/S0002-9297(25)00391-X
Věk matky a selhání meiotické rekombinace v celém genomu jsou spojeny s triploidním početím u lidí
Triploidní (tři sady chromozomů) a haploidní (jedna sada chromozomů) početí nejsou životaschopná a představují 10 % všech potratů. Příčiny vzniku těchto odchylek nebyly zatím přesně popsány. V této studii autoři hodnotili data získaná ze souboru 96 660 biopsií a validačního datového souboru 44 324 lidských blastocystových embryí vytvořených intracytoplazmatickou injekcí spermií. Autoři se domnívají, že 1,1 % lidských početí (n = 1 063) obsahuje v zygotách nadbytečné nebo chybějící chromozomové sady. Dále zjistili pozitivní a statisticky významnou korelaci (OR = 1,046 za rok; p < 0,001) mezi abnormalitami v počtu kompletních sad chromozomů v buňce a věkem matky.
U 0,03 % párů bylo idenfitikováno více triploidních/haploidních embryí, což naznačuje individuální rizikový efekt. Analýza genotypu 41 triploidních embryí a jejich rodičů ukázala, že přibližně jedna třetina mateřských triploidních početí vzniká v meióze I a dvě třetiny v meióze II. Autoři nalezli i genomovou mateřskou izoploidii (dvě mateřské chromozomové sady) u 0,05 % embryí (41/74 009). Výsledky ukazují, že poruchy spojené s různými počty sad chromozomů jsou ovlivněny věkem matky a selháním meiotické rekombinace genomu.
