Sekvenční varianty v genu HECTD1 vedou k variabilní neurovývojové poruše
Dysregulace genů kódujících E3 ubikvitin ligázy s doménou homologickou k E6AP C-konci (HECT) je spojena s rozvojem rakoviny a strukturálními vrozenými vadami. Jeden člen této rodiny, protein 1 obsahující HECT doménu (HECTD1), je zapojen do vývojových poruch, včetně buněčné signalizace, genové exprese a embryogeneze. Prostřednictvím GeneMatcher autoři identifikovali 14 nepříbuzných jedinců s 15 různými variantami v genu HECTD1 (10 missense, 3 frameshift, 1 nonsense a 1 sestřihová varianta) s neurovývojovými poruchami (NDP), včetně autismu, poruch pozornosti s hyperaktivitou a epilepsie. Z těchto 15 variant HECTD1 10 vzniklo de novo, u 3 byla dědičnost neznámá a 2 byly složené heterozygotní. Zatímco všichni jedinci v této kohortě vykazovali NDP, nebyla patrná žádná korelace mezi genotypem a fenotypem. Vyřazení genu Hectd1 v neurální linii u myší vedlo k mikrocefalii, závažným malformacím hipokampu a úplné agenezi corpus callosum, což znamená, že Hectd1 má významnou roli ve vývoji embryonálního mozku. Funkční studie vybraných variant u C. elegans odhalily dominantní účinky, včetně mechanismů změny funkce nebo ztráty funkce/haploinsuficience, což může vysvětlit fenotypovou heterogenitu. Významné obohacení variant de novo v HECTD1 bylo také prokázáno v nezávislé kohortě 53 305 publikovaných studií s NDP nebo vrozenými srdečními vadami. Tato klinická a funkční data tedy prokazují důležitost HECTD1 ve vývoji lidského mozku.
https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(25)00001-1
Patogenní de novo vzniklé varianty v genu PPP2R5C způsobují neurovývojové poruchy připomínající Houge-Janssens syndrom
Patogenní varianty vedoucí k dysfunkci proteinové fosfatázy 2A (PP2A) jsou spojené s mírným až závažným opožděním neurologického vývoje. PP2A je trimer, který má katalytickou jednotku (C), stavební jednotku (A) a vazebně regulační jednotku (B), je kódován 19 různými geny. De novo missense varianty v PPP2R5D (B56δ) nebo PPP2R1A (Aα) a de novo missense a loss-of-function varianty v PPP2CA (Cα) vedou k syndromu, který se fenotypově překrývá s Houge-Janssens syndromem (HJS) typu 1, 2 a 3. V této studii autoři popsali další stav v HJS spektru u 26 jedinců s variantami v PPP2R5C, který kóduje jednotku B56γ. Jednalo se hlavně o de novo vzniklé missense varianty. V klinice se projevily příznaky velmi podobné HJS 1. Jednalo se o neurovývojové opoždění hypotonii s vysokým rizikem rozvoje epilepsie, s poruchami chování, dysmorfií v obličeji a normo nebo makrocefalií. Intelekt byl snížen na průměr a jeho poškození bylo nižší než u HJS. Tyto výsledky tedy naznačují, že substrátová defosforylace nebo narušení funkcí PP2A mají vysoce patogenní vliv na vývoj nervové soustavy.
https://www.cell.com/ajhg/abstract/S0002-9297(25)00021-7
