Loss-of-function genu ZFHX4 a její zapojení do neurovývojových vad
Mikrodelece v oblasti 8q21.11 v genu ZFHX4 byly již dříve spojovány se syndromovou formou mentálního postižení, svalovou hypotonií (sníženým svalovým napětím), nestabilní chůzí a ztrátou sluchu. V této studii autoři popisují 63 jedinců – 57 probandů a 6 postižených rodinných příslušníků, u nichž byly identifikovány protein zkracující mutace (41 osob), (mikro)delece (21 osob) nebo inverze (1 osoba), které postihují gen ZFHX4. Postižení jedinci vykazují různou míru vývojového opoždění a mentálního postižení, nápadné rysy obličeje, strukturální abnormality centrálního nervového systému, změny chování, malý vzrůst, hypotonii a někdy také rozštěp patra nebo poruchu vývoje přední části oka. Příznaky spojené s mikrodelecemi v oblasti 8q21.11 a s tzv. loss-of-function (LoF) mutacemi v genu ZFHX4 se z velké části překrývají. Nicméně DNA získaná z leukocytů u mikrodelečních případů vykazuje mírně odlišný vzorec metylace. Výsledky předešlých studií ukazují, že gen ZFHX4 má zvýšenou expresi během vývoje lidského mozku a při diferenciaci neuronů. Navíc je možné dle faktorů, které interagují s proteinem ZFHX4, potvrdit jeho roli v buněčných drahách, které zahrnují dráhy odpovědné za modifikaci histonů, transport bílkovin, přenos signálu v buňce, a v cytosolovém transportu a vývoji. Pomocí metody CUT&RUN autoři zjistili, že se ZFHX4 váže na promotory genů, které hrají klíčovou roli při vývoji embrya, neuronů a nervových výběžků (axonů). V pokusech in vivo na dániích vedlo poškození genu zfhx4 k vývoji kraniofaciálních abnormalit. První generace mutantních ryb s LoF mutacemi v genu zfhx4 měla znatelně kratší Meckelovu chrupavku (část spodní čelisti) a menší ethmoidní ploténky (část lebky) než kontrolní ryby.
Behaviorální testy u těchto ryb ukázaly sníženou frekvenci pohybu ve srovnání s normálními rybami. Dále byly u mutantních ryb zjištěny strukturální abnormality v zadní části mozku.
Z výsledků vyplývá, že ZFHX4 je zapojen do neurologického vývoje, stejně tak do vývoje obličejové kostry, a ovlivňuje chování.
https://www.cell.com/ajhg/abstract/S0002-9297(25)00149-1
Varianty genu BSN vedou k neurovývojovým poruchám s různými fenotypy
Genetické varianty, které postihují geny zodpovědné za funkci synapsí, patří mezi běžné příčiny neurovývojových poruch (NDDs) a epilepsie. V této studii autoři popsali 14 jedinců s nově vzniklými variantami v genu BSN, který kóduje presynaptický protein Bassoon. Pro rozšíření fenotypového spektra bylo identifikováno dalších 15 jedinců s tzv. zkracujícími variantami bílkoviny z velkých biobank. U všech 29 jedinců byly klinické příznaky standardizovány pomocí systému HPO (Human Phenotype Ontology). Výsledky ukázaly, že nejčastějšími projevy jsou: epilepsie – 13 ze 29 (45 %), febrilní křeče (při horečce) – 7 ze 29 (25 %), generalizované tonicko-klonické záchvaty – 5 ze 29 (17 %), fokální záchvaty (začínající v jedné oblasti mozku) – 3 ze 29 (10 %), ADHD – 7 ze 29 (25 %), autistické chování – 5 ze 29 (17 %), vývojové opoždění – 11 ze 29 (38 %), obezita – 10 ze 29 (34 %), zpožděný vývoj řeči – 8 ze 29 (28 %). U dospělých s BSN variantami se často vyskytovaly mírnější příznaky, což ukazuje na proměnlivost projevů – u 7 ze 29 jedinců (24 %) nebyly přítomny zjevné neurovývojové poruchy. Dále byla provedena asociační analýza v souboru téměř 15 tisíc jedinců s NDD. V této analýze se podařilo s genem BSN spojit 66 klinických příznaků, mezi nimi např. febrilní křeče a poruchy chování. Navíc se zjistilo, že osoby s mutacemi v BSN si jsou fenotypově podobnější, než by bylo náhodné (p = 0,00014), a to u více než 179 z 256 geneticky podmíněných neurovývojových poruch.
Autorům se podařilo identifikovat varianty v genu BSN a spojit je se synaptickými poruchami, které se mohou projevovat širokým spektrem příznaků napříč věkovými skupinami.
