Degradace Brutonovy kinázy v protinádorové terapii
Inhibitor Brutonovy kinázy (BTK) ibrutinib se na kinázu váže kovalentně a je velmi efektivní v léčbě mnoha typů B lymfocytárních malignit. Ale tento přípravek není selektivní pro BTK, navíc je zatížen také vznikem rezistence, neboť dochází k mutacím, včetně C481S-BTK, tím se snižuje účinnost terapie ibrutinibem. Autoři vytvořili hypotézu, že malé molekuly, které degradují BTK, mohou pomoci překonat limitace léčby ibrutinibem a jiných inhibitorů BTK. BTK degradace vedla k výrazné supresi signalizace a proliferace nádorových buněk. BTK degradátory efektivně rozloží také C481S-BTK. Autoři vytvořili DD-03-171, optimalizovaný produkt, který má zvýšený antiproliferační efekt proti lymfomu z plášťových buněk (MCL) in vitro. Degraduje BTK, IKFZ1 a IKFZ3. Účinnost byla také potvrzena in vivo v modelu xenograftů od pacientů. Dochází tedy k trojité degradaci, což je nový přístup k léčbě MCL. Degradátory také pomohou z překonání rezistence k ibrutinibu.
http://www.bloodjournal.org/content/133/9/952
