Signalizace skrz střevní slizniční dopaminový receptor posiluje pohlavně specifickou exacerbaci v myším modelu roztroušené sklerózy
Na patogenezi autoimunitních onemocnění CNS se prokazatelně podílí střevní mikrobiota. Zda se však na ní podílí také střevní epitel, zjišťovali autoři této studie. Střevní epitel exprimuje dopaminové receptory D2 (DRD2), které byly v myším modelu roztroušené sklerózy zapojené do progrese onemocnění v závislosti na pohlaví. Samice s deplecí DRD2 ve střevních buňkách měly mírnější zánět v CNS a také zpomalenou progresi onemocnění. Naopak nadměrná exprese nebo aktivace DRD2 zhoršovala závažnost onemocnění. To bylo doprovázeno změnami v expresi lysozymu a složení střevní mikrobioty, včetně sníženého množství druhů Lactobacillus. Léčba N2-acetyl-L-lysinem, metabolitem pocházejícím z Lactobacillus, dokázala potlačit aktivaci mikroglií a neurodegenerativní procesy. Studie naznačuje, že hyperaktivita DRD2 ovlivňuje složení mikrobioty a zvyšuje náchylnost k autoimunitním onemocněním CNS v závislosti na pohlaví.
https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(23)00456-9
Signalizace TCR podporuje tvorbu komplexu STS1-Cbl-b s fosfatázovou aktivitou citlivou na pH, který v prostředí s nízkým pH potlačuje funkci T lymfocytů Aktivita T lymfocytů se snižuje v prostředí s nižším pH. Fosforylace proteinů indukovaná aktivací T lymfocytárního receptoru (TCR) je negativně regulována defosforylací a/nebo ubikvitinací, ale mechanismy, které jsou základem citlivosti na kyselé prostředí, nejsou zcela známy. Autoři zjistili, že stimulace TCR indukuje sestavení komplexu Cbl-b (E3-ubikvitin ligáz) s STS1 (nekonvenční fosfatázou citlivou na pH). STS1 defosforylovala fosfoproteiny interagující s Cbl-b. Nedostatek STS1 nebo Cbl-b snižoval citlivost T lymfocytů na inhibiční účinky kyselin. Deficit STS1 nebo Cbl-b navíc podporoval proliferační a diferenciační aktivitu T lymfocytů in vivo a inhiboval růst nádorů, prodlužoval přežití a zlepšoval kondici T lymfocytů v modelech nádorů. Komplex STS1-Cbl-b indukovaný TCR tedy vnímá vnitrobuněčnou nebo mimobuněčnou kyselost a reguluje T lymfocytární aktivitu, což představuje potenciální terapeutický cíl pro zlepšení protinádorové imunity.
https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(23)00492-2
