Inhibice makropinocytózy nádorovými buňkami omezuje imunosupresi a pomáhá překonat rezistenci k biologické léčbě anti-PD1
Makropinocytóza pomáhá udržet růst nádorových buněk za nepříhodných podmínek, kdy je nedostatek nutrientů. V této studii se autoři zaměřili na metabolickou regulaci makropinocytózy a její vliv na schopnost národových buněk obcházet imunitní dozor a snižovat účinky imunoterapie. Autoři identifikovali DHODH (dihydroorotát dehydrogenázu) jako spouštěč makropinocytózy, který interaguje s neuropilinem 1. Během makropinocytózy zprostředkované osou DHODH-NRP1 dochází v buňkách k nárůstu množství lysinu a tryptofanu, což vede ke glutarylaci transkripčního faktoru CIITA. Tím se snižuje exprese hlavního histokompatibilního komplexu II. V in vivo studiích došlo díky inhibici DHODH k vyšší infiltraci nádoru imunitními buňkami a ke zvýšení jejich protinádorových funkcí. Snížila se také rezistence nádorových buněk vůči léčbě anti-PD1. U pacientů, kteří mají špatnou prognózu, je zvýšená exprese DHODH a NRP1.
https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(25)00322-X
Sukcinát chrání zdraví CD8 T lymfocytů a posiluje protinádorovou imunitu
Sukcinát se kumuluje v nádorových buňkách, které mají mutace v sukcinát dehydrogenáze (SHD). Je dobře známé, že sukcinát moduluje cytotoxicitu CD8 lymfocytů a v této studii se autoři zaměřili na to, zda ovlivňuje také diferenciaci T lymfocytů. Autoři zjistili, že kumulace sukcinátu v nádorových buňkách s mutací SHD zvyšuje protinádorovou reaktivitu CD8 T lymfocytů. Tyto lymfocyty, pokud jsou dlouhodobě vystavené sukcinátu, déle přežívají, zvyšuje se proliferace i funkce a udržuje se populace buněk podobných kmenovým. U některých pacientů s melanomem a karcinomem žaludku jsou zvýšené hladiny sukcinátu spojené s lepší prognózou a odpovídavostí na protinádorovou imunoterapii.
https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(25)00326-7
