Homozygotní mutace COQ9: nová příčina potenciálně léčitelné dědičné spastické paraplegie
Primární deficit koenzymu Q10 (CoQ10) je skupina klinicky heterogenních mitochondriálních nemocí, při nichž dochází k poruchám syntézy CoQ10. Vzácnou příčinou deficitu CoQ10 mohou být patogenní varianty genu COQ9. Bylo odhaleno pár případů, které se prezentovaly multistystémovými poruchami již v neonatálním období a vedly až k úmrtí dítěte. Pomocí exomového sekvenování autoři identifikovali novou homozygotní variantu COQ9 (c.73 G > A) u dvou dospělých sourozenců, u nichž se onemocnění prezentovalo jako spastická paraplegie s časným nástupem. mRNA analýza z různých druhů tkání odhalila, že tato varianta vede k nedetekovatelné hladině proteinů COQ9 a COQ7 a snížené koncentraci CoQ10 ve svalech a fibroblastech. V plazmě a fibroblastech byla navíc zachycena také kumulace 6-demethoxykoenzymu Q10, což je substrát COQ7. Dále byla snížená proliferace fibroblastů, což se podařilo zlepšit podáním exogenního CoQ10. Tento článek popisuje zcela nové případy mutace COQ9, které se projevují spastickou paraplegií a bylo by možné je terapeuticky ovlivnit.
https://www.nature.com/articles/s41431-025-01895-w
Nová mutace v HSPB8 u závažné časně nastupující myopatie, která postihuje také dýchací svaly a srdce, způsobuje defekty v proteostáze v buněčných modelech
HSPB (heat shock proteins B) jsou zapojeny do selektivní autofagie (CASA), kde se uplatňují jako chaperony. CASA zajišťuje proteostázu ve svalech a neuronech. Mutace HSPB8 byly odhaleny u neuromyopatií. Mutace vedou k tomu, že dochází k agregaci poškozených HSPB8 a narušení proteostázy. V této studii autoři popsali frameshift u tří nových mutací HSPB8. Mutace HSPB8 c.562delC a c.520_523delTACT (mutace je umístěna na C terminálním konci) byly nalezeny u dvou nepříbuzných pacientů, zatímco c.515delC u familiárního případu časně nastupující myopatie. Kromě myopatie se u pacientů v různé míře vyskytovaly neuropatie, respirační insuficience a závažná kardiomyopatie. Biopsie kosterního svalstva odhalila variace ve velikosti vláken, atrofie, přítomnost vakuol, infiltraci tukem a eozinofily. V buněčném modelu nemoci vedla nová mutace v HSPB8 k agregaci mutovaného proteinu, narušení CASA a proteostázy. Výsledky ukazují, že poslední exon HSPB8 genu je náchylný k patogenním mutacím, které vedou k závažným poruchám.
