Bialelní varianty SH2B3 v zárodečné linii jsou spojeny s myeloproliferativním onemocněním novorozenců a multisystémovým postižením
U některých genetických poruch, jakými jsou Noonanův a Downův syndrom, se setkáváme s časnými myeloproliferativními nemocemi (MPD) nebo abnormální myelopoezou. Tyto obtíže se mohou samy vyřešit. Je důležité zmínit, že MPD a poruchy myelopoezy vznikají na základě nerovnováhy v buněčné diferenciaci a regulaci způsobené genetickými změnami. Nedávno se podařilo odhalit varianty v SH2B3 (kóduje protein fungující jako negativní regulátor signalizace růstových faktorů a cytokinů, s klíčovou rolí v hematopoéze a v buněčné signalizaci), které jsou také spojené s novorozeneckými MPD. V této studii autoři popsali klinické znaky osmi pacientů, kteří mají v germinální linii bialelní mutace v SH2B3 charakteru loss-of-function (LoF) a dvou pacientů s monoalelní LoF variantou se ztrátou heterozygozity v hematopoetických buňkách. U pacientů byly diagnostikovány MPD, které se objevily během prvních týdnů po porodu. Tyto většinou samy vymizely. Po normalizaci krevních hodnot došlo v průběhu dětství k rozvoji trombocytózy. Navíc se u pacientů objevily také příznaky vývojového opoždění růstu, neurologické postižení a autoimunitní onemocnění. S bialelními SH2B3 LoF variantami se tedy pojí nejen novorozenecké MPD, ale také další obtíže.
https://www.nature.com/articles/s41431-025-01877-y
Observační studie pleiotropie a penetrace amyotrofické laterální sklerózy spojené s expanzí CAG-opakování ATXN2
Spinocerebelární ataxie typu 2 (SCA2) a amyotrofická laterální skleróza (ALS) jsou spojené s expanzí CAG úseků v genu ATXN2 a s TDP-43 pozitivními inkluzemi v cytoplazmě neuronů. Tyto diagnózy jsou odlišné a jsou dány počty expanzí CAG, tj. 31 až 33 opakování je spojené s ALS a více než 33 opakování s SCA2.
V této studii autoři popsali deset případů familiární ALS, u nichž je onemocnění spojeno s intermediární nebo plnou expanzí CAG-opakování ATXN2. Příbuzní a pacienti vykazují další patologie, včetně parkinsonismu, demence a esenciálního tremoru. Expanze CAG v ATXN2 vykazují pleiotropii a jsou spojeny se spektrem onemocnění, které zahrnuje ALS, SCA2 a parkinsonismus. Je tedy vhodné používat termín „neurodegenerace související s ATXN2“. Autoři dále v kohortové studii s pacienty s ALS zachytili sporadické ALS spojené s expanzemi v plné délce, tedy délce typické pro SCA2. Je tedy možné říci, že expanze CAG-opakování v genu ATXN2, bez ohledu na délku, by měly být považovány za rizikový faktor pro ALS. Autoři identifikovali také pacienty s ALS, kteří měli nepřerušované i přerušované expanze CAG-opakování v genu ATXN2.
https://www.nature.com/articles/s41431-025-01811-2
