http://jem.rupress.org/content/215/5/1349
Kombinovaná anti-Aβ léčba zvyšuje kognitivní zlepšení a rebalancuje mTOR signalizaci u APP myší
Vývoj léků na Alzheimerovu chorobu se ubírá cestou snížení amyloidu β, a to jeho produkce nebo zvýšení clearance.
Autoři ve studii sledovali účinnost kombinované léčby − kombinace genetické suprese produkce Aβ s pasivní anti-Aβ imunizací na myším modelu Alzheimerovy nemoci. Hodnotili vliv na buněčné i kognitivní funkce.
Porovnání chování myší před léčbou a po ní ukázalo, že genetické utlumení produkce Aβ (ne však podání anti-Aβ samotného) vede k zastavení poklesu prostorového učení, pracovní i asociační paměti. Kombinovaná terapie pak nezabraňuje jen poklesu, ale stav myší zlepšuje. Dochází k vylepšení kognitivních funkcí, resoluci neuritické dystrofie, obnovení synaptické denzity a redukci hyperaktivace mTOR signální dráhy. Počítačové modely dle in vivo mikrodialýzy ukazují na redukci solubilního Aβ coby hlavní mechanismus zlepšení stavu myší.
http://jem.rupress.org/content/215/5/1365
Makrofágová/mikrogliální Ezh2 posiluje autoimunitní zánět skrze inhibici Socs3
Histon 3 Lys27 (H3K27) trimethyltransferáza Ezh2 je zapojena do patogeneze autoimunitního zánětu. Role Ezh2 v aktivaci makrofágů/mikroglií zatím nebyla popsána. Autoři zjistili, že se Ezh2 zapojuje do posílení exprese genů spojených s TLR indukovaným zánětem, proto Ezh2 deplece vede k omezení aktivace makrofágů/mikroglií a oslabuje autoimunitní zánět v modelu indukované kolitidy a autoimunitní encefalomyelitidy. Deficit Ezh2 přímo stimuluje expresi Socs3 (suppressor of cytokine signaling 3), tudíž posiluje Lys48-linked ubiquitinaci a degradaci TRAF6 (tumor necrosis factor receptor–associated factor 6). Absence Ezh2 vede k narušení TLR-indukované MyD88 dependentní aktivaci NF-κB a snížení exprese prozánětlivých genů v makrofázích/mikroglií. Funkční provázanost Ezh2 a Socs3 byla prokázána také tím, že umlčení Socs3 obnovuje aktivaci makrofágů a posiluje autoimunitní zánět v myších modelech v Ezh2-deficitních myších. V této studii tedy autoři zjistili, že Ezh2 je makrofágový, liniově specifický mediátor autoimunitního zánětu.
