Treg suprimují efektorové CD4+ T lymfocyty kontrolou syntézy proteinů
T regulační lymfocyty (Treg) suprimují aktivaci a funkce efektorových CD4+ T lymfocytů (Tef). Molekulární mechanismus, kterým Treg tlumí Tef, zatím nebyl přesně popsán. Autoři zjistili, že Treg suprimují aktivací indukovanou syntézu proteinů v Tef před buněčným dělením. Byly analyzovány změny transkriptomu a translatomu aktivovaných Tef. mRNA kódující proteiny, které jsou zapojené do syntézy proteinů, jsou u aktivovaných CD4 Tef zvýšené a na úrovni translace jsou regulovány Treg. Treg potlačují globální syntézu proteinů CD4 Tef specifickou inhibicí mRNA translačního aparátu na úrovni kontroly translace zprostředkované mTORC1 prostřednictvím společného působení imunosupresivních cytokinů IL-10 a TGFβ. Terapeutickým zacílením na syntézu proteinů pomocí inhibitoru RNA helikázy eIF4A rocaglamidu A je možné zmírnit zánětlivou aktivaci Tef, která je přítomná při depleci Treg in vivo. Výsledky ukazují, že periferní toleranci navozují Treg prostřednictvím kontroly translace mRNA v CD4 Tef.
Nádorový OBP2A podporuje kastrační rezistenci karcinomu prostaty
Androgen deprivační terapie (ADT) je využívána jako systémová léčba pokročilého karcinomu prostaty (PCa). Na počátku na kastrační ADT reaguje většina pacientů, s postupem léčby však reakce klesá a vyvíjí se kastračně rezistentní karcinom prostaty (CRPC). Autoři zjistili, že OBP2A (odorant-binding protein) uvolňovaný z nádorů v remisi během ADT zachycuje faktory podporující přežití nádorových buněk, jako je např. CXCL15/IL8. Ty pak podporují růst PCa buněk nezávisle na androgenech a zvyšují infiltraci mikroprostředí nádoru myeloidními supresorovými buňkami, což vede ke vzniku kastrační rezistence. Zablokování OBP2A významně inhibuje rozvoj CRPC a metastatického CRPC a zlepšuje terapeutickou účinnost protilátek CTLA-4/PD-1. Léčba ligandem α-pinen vázajícím OBP2A blokuje funkci OBP2A a potlačuje vývoj CRPC. Kromě toho lze do nádorů specificky dopravit doxorubicin/docetaxel konjugovaný s α-pinenem, což vede ke zlepšení účinnosti terapie. Výsledky ukazují, jak vzniká kastrační rezistence PCa a jak je možné ji obejít.
