Vzácné varianty genu SH2B3 u pacientů s lupusem narušují toleranci B lymfocytů a predisponují k autoimunitě
Systémový lupus (SLE) je závažné autoimunitní onemocnění. Většina pacientů je nositeli vzácných genových variant v genech rizikových pro lupus. Zatím se však příliš neví, jaký vliv mají tyto varianty na patogenezi SLE. Mezi tyto geny patří také SH2B3 a jeho varianty. Produktem genu je adaptorový protein, který zprostředkovává signalizaci receptorů vážících cytokiny a růstové faktory. Varianty v tomto genu nese více než 5 % pacientů se SLE. V této studii autoři zjistili, že určitá varianta se vyskytuje také u zdravých lidí, ale varianty nalezené u pacientů s lupusem jsou predominantně hypomorfní alely, které nenarušují signalizaci receptoru pro interferon γ a dochází tak k aktivaci Janusovy kinázy a transkripčního faktoru STAT1 (signal transducer and activator of transcription 1). Vytvoření dvou myších linií nesoucích varianty SH2B3 pacientů odhalilo, že SH2B3 je důležitý pro omezení počtu nezralých a přechodných B lymfocytů. Dále se ukázalo, že hypomorfní SH2B3 narušuje negativní selekci nezralých/přechodných autoreaktivních B lymfocytů a urychluje autoimunitu u senzibilizovaných myší, přinejmenším částečně v důsledku zvýšené signalizace receptoru pro IL-4 a exprese BAFF-R (B-cell activating factor receptor). V této studii autoři zjistili, jakou roli hraje SH2B3 v toleranci lidských B lymfocytů a riziku lupusu.
Cholesterol 25-hydroxyláza zprostředkovává neurozánět a neurodegeneraci v myším modelu tauopatie
Alzheimerova nemoc (AD) je spojená s tvorbou amyloidních plaků a neurofibrilárních smotků. Zároveň je přítomný zánět a změny v metabolismu lipidů v mozku. Regulátorem zánětu a lipidového metabolismu je 25-hydroxycholestrol, který vzniká aktivitou cholesterolové 25-hydroxylázy (Ch25h). V této studii se autoři zaměřili na to, zda Ch25h ovlivňuje zánět a neurodegenerativní procesy v přítomnosti tau proteinů. Zjistili, že absence Ch25h vede k redukci 25-hydroxycholesterolu, zpomalení neurodegenerace a zmírnění neurozánětu v hipokampu a mozkových jádrech v závislosti na věku použitých geneticky modifikovaných myší s vyšší tvorbou tau proteinu. Transkriptomové analýzy hipokampální tkáně a jednotlivých jader odhalily, že nedostatek Ch25h u myší silně potlačuje prozánětlivou signalizaci v mikrogliích. Výsledky svědčí pro to, že 25-hydroxycholesterol a Ch25h podporují neurodegeneraci v přítomnosti tau proteinů. Ch25h může představovat nový terapeutický cíl pro primární tauopatie, AD a další neurozánětlivá onemocnění.
