CARD11 signalizace reguluje tumoricidální funkce CD8+ lymfocytů
Chronická stimulace v mikroprostředí nádoru může vést k vyčerpání funkční kapacity CD8 lymfocytů (Tex), čímž je snížena i jejich schopnost ničit nádorové buňky. V této studii autoři prokázali inverzní korelaci mezi silou signálu a diferenciací Tex buněk pomocí mutací v signálním proteinu CARD11 (Caspase Recruitment Domain Family Member 11) receptoru T lymfocytů (TCR), které se nacházejí u pacientů s nádory. CARD11 totiž slouží jako senzor síly signálu, který vzniká aktivací TCR a řídí repertoár TCR lymfocytů. Různé mutanty v CARD11 vedly k různému chování, např. silná signalizace TCR mutantu E134G inhibovala diferenciaci Tex buněk a zvyšovala růst nádoru, a naopak snížená signalizace TCR mutantem K215M podporovala diferenciaci Tex buněk s lepší kontrolou nádoru. Tyto účinky jsou výsledkem omezeného nádorově specifického klonálního repertoáru TCR Tex buněk, který snižuje tumoricidní aktivitu. Rozšíření repertoáru TCR během diferenciace buněk jemným doladěním síly signálu TCR zprostředkovaného CARD11 oživilo protinádorovou funkci a naznačuje možné cesty ve vývoji imunoterapie pro léčbu nádorových onemocnění.
https://www.nature.com/articles/s41590-025-02192-w
CD8+ lymfocyty produkují granzym K a zpomalují progresi tauropatie zacílením na mikroglie
Neurodegenerativní nemoci jsou spojené s aktivací vrozené i získané imunity, která může progresi urychlit nebo zpomalit. V této studii se autoři zaměřili na tauropatie. Ke studii použili myši s neurony, které exprimují mutantní lidský tau protein, a zjistili, že mikroglie zpomalily progresi tauropatie tím, že omezily šíření fosforylovaného tau proteinu pTau v centrálním nervovém systému a krvi. Během určitého časového období však mikroglie získaly stresový fenotyp buněk prezentujících antigeny, což vedlo k tomu, že se staly cílem rezidentních klonálně expandovaných CD8+ T lymfocytů. Tyto buňky neexprimovaly tradiční efektorové molekuly, jako jsou IFNγ, TNF nebo granzymy a, b, c, ale místo toho produkovaly granzym K (GZMK), jímž ovlivňovaly mikroglie. GZMK+CD8+ lymfocyty také napadaly mikroglie v lidských mozkových lézích bohatých na pTau, které byly způsobeny věkem, Alzheimerovou chorobou nebo chronickou traumatickou encefalopatií. Odstranění CD8+ lymfocytů u myší výrazně zvýšilo šíření pTau a urychlilo progresi onemocněni. Tyto údaje dokazují, že GZMK+CD8+ lymfocyty by mohly být potenciálně využity ke zpomalení progrese neurodegenerativních onemocnění.
https://www.nature.com/articles/s41590-025-02198-4
