kombinovaný imunodeficit a zánět ve střevech
RIPK1 (receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 1) je důležitým regulátorem buněčné smrti a zánětu. Jeho zapojení do patogeneze nemocí u lidí je zatím málo dat. Studie monogenních nemocí mohou přinést potřebný vhled do mechanismu vzniku nemocí a možného terapeutického zásahu právě přes ovlivnění RIPK1. Do této studie bylo zapojeno 8 pacientů ze 6 nepříbuzných rodin. Tito pacienti měli bialelickou loss-of-function mutaci RIPK1, což se projevilo jako primární imunodeficit a střevní zánět. Mutace v RIPK1 je spojená s redukcí aktivity NF-kappaB a defektem diferenciace T a B lymfocytů a také se zvýšenou aktivitou inflamazomů. Dále dochází v intestinálních epitelových buňkách k narušení odpovědi na stimulaci TNFR1, která spouští buněčnou smrt. Charakterizování RIPK1 deficitních pacientů dokládá, jak důležitou roli v kontrole lidské imunity a střevní homeostázy hraje RIPK1.
https://www.pnas.org/content/116/3/970
Konstituční fosforylace Dicer1 urychluje metabolismus a stárnutí in vivo
Alterace genu DIXER1 a snížená exprese je spojená s vývojovými vadami a nemocemi u lidí. Oscilace fosforylace a defosforylace Dicer1 reguluje jeho funkci během oocyt-embro tranzice u Caenorhabditis elegans. Dicer1 je fosforylován také po stimulaci FGF, jak bylo zjištěno myších embryonálních fibroblastů. Zatím však nebylo zjišťováno, jaká je role fosforylace Dicer1 u savčích buněk. V této studii autoři zjišťovali, jaké bude mít následky konstituční fosforylace Dicer1, vytvořili proto myší model Dicer1S1836D/S1836D. Tyto myši měly vysokou postnatální mortalitu a u přeživších myší došlo k velmi rychlému stárnutí a infertilitě. Homozygotní dual-fosfomimetický Dicer1 nosiči měli ještě výrazněji vyjádřené defekty. Měly narušené miRNA spojené s metabolismem a hypermetabolický fenotyp. Konstituční fosforylace Dicer1 vede k mnoha patologickým procesům u myší, což dokazuje, že právě fosforylace reguluje funkce a aktivitu Dicer1 u savců.
https://www.pnas.org/content/116/3/960
