Neuronální ALKAL2 a jeho receptor ALK vede k rozvoji karcinomu tlustého střeva spojeného s kolitidou
Nádor infiltrující nervová zakončení hrají důležitou roli v progresi nádorů a jejich rezistenci k léčbě. Autoři v minulé studii zjistili, že ALKAL2 (ligand for the Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) receptor) je klíčovým mediátorem bolesti, která provází zánět, jsou aktivovány nociceptivní neurony TRPV1+. V této studii se snažili odhalit spojení mezi expresí ALKAL2 a karcinomem tlustého střeva spojeného s kolitidou (CAC). Zjistili, že ALKAL2 je zvýšeně exprimován během počátečních stadií CAC, což aktivuje ALK signalizaci ve střevní mukóze. Aplikace ALKAL2 do myších organoidů tlustého střeva spustila ALK aktivaci a v pokusech in vivo se u myší léčených inhibitory ALK snížil rozvoj nádorů až o 90 %. Dále bylo zjištěno, že aktivace specifických neuronů TRPV1+ podporuje růst nádoru, zatímco jejich umlčení růst redukuje. Výsledky ukazují, že TRPV1+ nociceptivní neurony podporují progresi CAC vlivem aktivace ALKAL2/ALK signální cesty.
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2500632122
Transglutaminázou mediovaná deaminace glutaminu zvyšuje stabilitu p21 během senescence
Zástava schopnosti buněk se dělit, senescence, je hlavní faktor buněčného stárnutí. Proces je spuštěn poškozením telomer, což aktivuje p-53 mediovanou DDR (DNA damage response), při níž dochází k zastavení proliferace. P53 reguluje transkripci, reaguje na poškození DNA tím, že zvyšuje expresi p21, tedy inhibitoru cyklin-dependentní kinázy. P21 pak zastavuje buněčný cyklus. P53 také zvyšuje serpin B2, který stabilizuje p21 v senescentních buňkách. V této studii autoři zjistili, že vyšší hladiny serpinu B2 aktivují transglutaminázu 2 (TGM 2), která selektivně deaminuje glutaminová rezidua na p21, čímž stabilizuje protein a podporuje zástavu proliferace v senescentních buňkách. Inhibicí TGM 2 se akceleruje degradace p21, což oddaluje nástup senescence. V modelech zrychleného stárnutí u chronického onemocnění ledvin vede použití inhibitorů GMT 2 ke zmírnění projevů stárnutí. Autorům se povedlo nahlédnout do mechanismu, kterým TGM 2 ovlivňuje senescenci.
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2419762122
