Th17-intrinsická osa IL-1β–STAT5 řídí rezistenci na steroidy u autoimunitního neurozánětu
Rezistence ke steroidům je velmi problematický stav, který omezuje možnosti léčby autoimunitních nemocí, včetně autoimunitních zánětů nervové soustavy. Th17 lymfocyty jsou dle studií zapojeny do patogeneze autoimunitních reakcí a také do steroidorezistence. Autoři zjistili, že zablokování receptoru pro IL-1 (IL-1R) zvyšuje efektivitu léčby dexametazonem (dex) u myší se steroidorezistentní experimentální autoimunitní encefalomyelitidou (EAE). IL-1β při vazbě se svým receptorem aktivuje transkripční faktor STAT5, což podporuje produkci zánětlivých cytokinů a potlačuje aktivitu protizánětlivých genů, jejichž exprese je indukována pomocí dex. Specifická delece STAT5 v Th17 lymfocytech blokuje transkripční program aktivovaný IL-1β, a tím se myši se steroidorezistentní EAE staly citlivé k léčbě dex. Blokáda IL-1R a léčba dex vedly k ablaci Th17 lymfocytů infiltrujících centrální nervovou soustavu. Tím se také zmírnily projevy EAE. I v mozkových lézích pacientů s roztroušenou sklerózou byly nalezeny Th17 lymfocyty, které jsou odpovědné za steroidorezistenci. Zacílení na STAT5 nebo IL-1R by mohlo pomoci těmto pacientům.
https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.abq1558
Deficit TREM2 přeprogramuje střevní makrofágy a mikrobiotu tak, aby posílily efektivitu anti-PD-1 imunoterapie nádorů
Střevní mikrobiota a s nádorem asociované makrofágy (TAM) ovlivňují odpověď nádorů na léčbu pomocí monoklonální protilátky cílené na PD-1 (protein dead 1). Reprogramování TAM pomocí blokády nebo delece TREM 2 (triggering receptor on myeloid cells 2) omezuje růst nádorů a nedostatek TREM 2 zvyšuje eliminaci tumoru při léčbě anti-PD-1. Autoři zjistili, že kombinace anti-PD-1 a deficit TREM2 spouští ve střevních makrofázích myší prozánětlivý program a podporuje expanzi Ruminococcus gnavus ve střevní mikrobiotě. Podávání R. gnavus myším současně s léčbou anti-PD-1 zvýšilo eliminaci nádoru. Mělo to tedy stejný účinek jako deficit TREM2. Prozánětlivé prostředí, které se při deficitu TREM2 vytváří, či expanze R. gnavus podporovaly aktivitu CD4+ T lymfocytů, které produkují TNFα a redukují nádor. Pomocí blokády TREM2 je tedy možné reprogramovat makrofágy, zvýšit počty R. gnavus, a tím i odezvu na léčbu anti-PD-1.
